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                非小細胞肺癌免疫治療進展

                來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2024/1/13 13:00:10
                  SAPPHIRE試驗(LBA63):西曲替尼聯合納武利尤單抗對比多西他賽治療既往接受過治療的晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者的III期研究

                  目前無靶向驅動突變NSCLC患者的標準治療為CPI治療,單獨或聯合PBC,許多患者出現原發性或獲得性CPI耐藥,由免疫抑制性TME驅動,包括Tregs、MDSCs增加,轉變為M2免疫抑制性巨噬細胞。Sitravatinib可抑制TAM受體(Tyro3、Axl、Mertk)和VEGFR2,已被證明可通過抑制MDSCs和Tregs,擴大T細胞,將M1:M2巨噬細胞的比例轉變為更低的免疫抑制狀態。MRTX-500研究的2期數據表明,在起初從既往CPI中獲得臨床獲益但繼續產生耐藥性的患者中,sitravatinib加nivolumab的總生存期令人鼓舞。

                  SAPPHIRE試驗共納入577名患者,并將其按1:1隨機分配西曲替尼聯合納武利尤單抗組、多西他賽組。

                  與多西他賽組(10.6個月)相比,西曲替尼聯合納武利尤單抗(12.2個月)未提供具有統計學意義的OS改善;西曲替尼聯合納武利尤單抗和多西他賽的安全性特征與既往報告一致,未觀察到新的安全性信號;需要進一步的研究來確定出現CPI耐藥的NSCLC患者的治療選擇。

                  KRYSTAL-7試驗(LBA65:):Adagrasib聯合帕博利珠單抗治療未經治的、KRASG12C突變晚期NSCLC中的療效與安全性

                  KRAS是肺癌中常見的突變之一,其中KRASG12C是常見的突變,于肺腺癌中占比約14%。帕博利珠單抗單藥是PD-L1≥50%初治晚期NSCLC患者的標準治療(5年OS率32%和ORR39-45%);然而仍存在未滿足的需求去優化聯合方案來進一步提升緩解率和持久性。在未經治的NSCLC中,重度肝毒性限制了sotorasib與CPI同時給藥。在CPI后序貫sotorasib給藥,尤其在30天內也觀察到同樣的情況。Adagrasib(MRTX849)是一種特異性KRASG12C抑制劑,其序貫給藥或與帕博利珠單抗同步給藥不受肝毒性的限制:Adagrasib給藥前<30天內接受抗PD-(L)1治療的患者中,沒有患者發生≥3級的肝毒性;Adagrasib聯合帕博利珠單抗同步用藥的初始數據顯示,<10%的患者發生≥3級ALT/AST升高。


                非小細胞肺癌免疫治療進展

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                  KRYSTAL-7研究評價了adagrasibe+帕博利珠單抗(200mgIVQ3W)在未經治療的攜帶KRASG12C突變的NSCLC患者中的療效和安全性。所有接受治療患者的中位隨訪時間為8.7個月;PD-L1TPS≥50%患者的中位隨訪時間為10.1個月。

                  隨著隨訪時間的延長,adagrasib聯合帕博利珠單抗在PD-L1TPS≥50%的患者中顯示出令人鼓舞的初步活性和可控的安全性。Adagrasib聯合帕博利珠單抗的安全性特征與任一藥物單藥治療保持一致,導致兩種藥物停藥的TRAEs發生率較低。肝臟相關TRAEs主要為低級別且可管理,大多數已恢復且未導致停用兩種藥物。24例(16%)患者發生≥3級治療相關ALT/AST升高:10例接受合并類固醇治療;大部分患者恢復聯合治療;4例患者僅恢復。adagrasib治療,無患者僅恢復帕博利珠單抗治療。1例患者在數據截止日期時,尚未因ALT/AST升高而恢復治療,但可能在更長期隨訪時恢復治療;3例患者在恢復治療后再次發生任一級別的治療相關ALT/AST升高。在PD-L1TPS≥50%的患者中,Adagrasib聯合帕博利珠單抗獲得比預期更高的緩解率(63%),相較于帕博利珠單抗單藥治療的緩解率(39-45%),且具有良好的持續緩解的早期跡象。

                  這些結果支持啟動一項3期試驗,在PD-L1TPS≥50%、未經治的KRASG12C突變NSCLC患者中評價adagrasib聯合帕博利珠單抗對比帕博利珠單抗單藥治療。

                  ATTLAS,KCSG-LU19-04(LBA67):一項阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗加化療治療EGFR或ALK突變的非小細胞肺癌的III期隨機臨床試驗

                  酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是目前具有EGFR突變或ALK易位轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療方法,盡管初始反應較好且無進展生存期長達數年,但幾乎所有患者都會出現對TKls的獲得性耐藥。免疫檢查點抑制劑在EGFR突變或ALK易位中的作用有限。血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體,可通過增加淋巴細胞向腫瘤微環境的運輸和逆轉VEGF介導的免疫抑制來增強免疫化療治療療效。3期IMpower150研究的亞組分析顯示,抗PD-L1抗體與抗血管生成療法聯合使用可提高療效,特別是在EGFR突變的NSCLC中?;贗Mpower150方案,本研究目的是評估阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗加卡鉑/紫杉醇(ABCP)用于EGFR或ALK突變的NSCLC患者中TKI治療進展后的有效性和安全性。

                  對于既往TKI治療失敗的EGFR突變或ALK易位的NSCLC患者,ABCP方案與PC方案相比,顯示了統計學意義和臨床意義的PFS改善(HR0.62,P=0.004)。與PC方案相比,具有EGFRL858R、無獲得性T790M突變和腦轉移的亞組顯示ABCP方案獲益更多。兩者OS沒有差異,但需要更長時間的隨訪。與PC組相比,ABCP組的不良事件較多,但是臨床可控,且未出現新的安全信號。

                  探索性分析顯示,ABCP方案的PD-L1高表達和炎癥評分≥20%患者中則顯示更加的PFS獲益。對于既往TKI治療失敗的具有EGFR突變或ALK易位的患者中,阿替利珠單抗聯合貝伐單抗加化療顯著改善PFS和ORR,此方案應被視為可行的治療選擇。

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