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                新理念!癌癥基因突變的豐度、豐度變化的速率,能預測腫瘤靶向藥療效和耐藥?

                來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2024/1/10 21:42:40
                  在之前我們對于一份基因檢測報告,主要看腫瘤有那些基因突變和突變頻率(也在很多報告里被稱之為突變豐度),有些報告會給出這些基因突變有什么藥物,相應的治療效果以及研究數據。但是腫瘤在患者體內是不斷被藥物打殺,這些腫瘤細胞也不斷變化和逃逸,如果我們不斷地監測患者體內的腫瘤基因突變有什么?有多少?以及從多到少或從少到多的變化速率,這可能會對我們預測靶向藥物的效果或耐藥有很大幫助,下面就是新刊登的一篇研究文獻,癌度給大家做一下相關的分析。

                  一、癌癥的基因突變相互影響

                  首先我們需要給大家解釋的一個事實是:癌癥這種疾病本質上是基因突變導致的人體細胞惡性增殖,一般會有一個主要的驅動基因突變,比如肺癌的EGFR和ALK、KRAS等等,這些都是比較為大家所知的驅動基因突變,此外還有很多打醬油的乘客基因突變,當然這些乘客突變也會在后面成氣候,起到助紂為虐的作用。這就是為何術后微小病灶檢測MRD往往測上千個基因、或幾萬個基因的全外顯子組,就是將腫瘤所有可能的基因突變都找出來,以便于以后分析和監測。

                  我們大家可能聽過一個觀點:腫瘤的驅動基因是互相排斥的,比如存在EGFR就不大可能還存在ALK,當然少數患者同時有這兩個突變,但是那是個別情況,一般對于一個腫瘤來說只要有一個主要的驅動基因就夠了。在藥物的打擊和癌細胞本身的增殖過程中,圍繞一個主要的驅動基因突變不斷延伸小的基因突變,比如EGFR陽性肺癌靶向治療期間,會可能出現MET擴增導致的耐藥、也可能會出現C797S和T790M導致的耐藥,但是這些不同的基因突變會互相打架,也就是這些突變并不是孤立發展的。近來耶魯大學公共衛生學院生物統計學專家就開展了這樣一項研究,上面的圖示就是研究所刊登的研究論文,刊登在《數學生物科學》上面。

                  二、每一個癌癥基因突變可關注的點是啥?

                  一個細胞一旦變成了一個癌細胞,這個癌細胞就會不斷進化。這就是為何目前任何的藥物都不能徹底治愈晚期腫瘤的原因,因為癌細胞不是靜止不變的,它們會發生各種變化。這種變化能力讓癌細胞能存活,能夠轉移、能夠將血管誘導過來為它們所用,能夠誘拐人體的免疫細胞不去攻擊它們。

                  腫瘤基因突變的互斥和影響

                  為了準確發現癌癥對靶向藥的耐藥問題,研究者設計了一個方法,他們通過觀察大量腫瘤中每一個突變的頻率以及該突變出現的潛在速率,來估計每一個突變對癌癥的重要性。這是一個歷史性突破,因為在之前我們都是只是判斷一個突變是不是致癌,但是沒有把每一個突變對腫瘤細胞的貢獻進行量化。此外研究者還考慮到不同基因突變出現的順序,比如是A基因突變先出現,然后B基因突變再出現,不同的突變基因順序對治療和預后也是有很大的影響的。

                  另外基因組改變也是被納入統計的一環,所有上面的這些統計和分析理念都會有助于提高癌癥藥物的設計,以及臨床試驗的針對性。并后來可以改善患者的治療預后。

                  三、討論和啟示

                  也就是如果我們恰好找到了靶向藥,那如果靶向藥耐藥是注定要發生的,那為何不提前用化療沖擊一下,以把靶向藥用的更長呢?不過現在這種理念還是遠遠沒納入臨床,大家也只能是按部就班地治療。

                  上面的研究在后面轉變為基因檢測報告可以看得懂、對我們大家有幫助的數據或信息還需要時間,尤其是這可能意味著晚期癌癥患者也可以從不斷地檢測基因突變來找到相應的治療線索,往往晚期是用的血液樣本,以避免組織取樣基因檢測的偏差。對于經過根治性治療的患者我們建議盡量在組織能用的時候開展MRD檢測(腫瘤組織樣本檢測應該在1年之內),這樣我們可能會為后面的血液檢測,以及基因突變的互斥、頻率、變化速率做好基礎。

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